ЛЕТРОЗОЛ - инструкция по применению, описание препарата, аннотация

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный 500 мкг, целлюлоза микрокристаллическая 28 мг, кросповидон 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 11.5 мг, магния стеарат 1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) 3.73 мг, краситель железа оксид желтый 270 мкг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем в 2012 г.

Противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием Летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении Летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Летрозола не отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты развития инфаркта миокарда и инсульта.

На фоне лечения Летрозолом в небольшой степени повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на фоне плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих Летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия Летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение Летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

После приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Т_mах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение С_mах в плазме крови составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7 ± 18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание летрозола с белками плазмы составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. C_ss достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2.5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95%, T_1/2 - на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость препарата в высоких дозах (5-10 мг/сут), в этих случаях нет необходимости изменять дозу Летрозола.

— ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе - в качестве адъювантной терапии;

— ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном - в качестве продленной адъювантной терапии;

— распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе - терапия первой линии;

— распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно, длительно (в течение 5 лет или до рецидива).

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 4 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.

У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение Летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется.

При нарушениях функции печени или почек (КК >10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) пациентам требуется постоянный медицинское наблюдение.

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто ( >10%), часто (1-10%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей, иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда - снижение массы тела, жажда.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (приливы); часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки; иногда - гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

— эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Нет данных о применении Летрозола у пациентов с КК < 30 мл/мин (перед назначением препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения).

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Во время терапии Летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального статуса.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Летрозола.

Лечение: показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

При одновременном применении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих C_ss в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие, обусловленное влиянием на активность изофермента CYP2C19, маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении Летрозола и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии указанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года.

Letrozole инструкция

Фармакодинамические воздействия. В эндокринной терапии устранение опосредованной эстрагенами стимуляции роста является предпосылкой для ответа опухоли в случаях, когда рост тканей опухоли зависит от наличия эстрогенов. У женщин в постменопаузе эстрогены, главным образом, образуются из фермента ароматазы, который преобразует андрогены – в значительной степени, андростендион и тестостерон – в эстрон и эстрадиол. Таким образом, подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и тканях самой опухоли может быть получено за счет специфического ингибирования фермента ароматазы. Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы. Он ингибирует фермент ароматазу путем конкурентного связывания с гем группой цитохром P450 ароматазы, вызывая снижение синтеза эстрогенов во всех тканях, где он присутствует. У здоровых женщин в постменопаузе однократные дозы 0,1; 0,5 и 2,5 мг летрозола уменьшают эстрон и эстрадиол сыворотки на 75-78% и 78% их значений на исходном уровне, соответственно. Максимальное подавление достигается через 48-78 часов. У пациенток в постменопаузе с раком груди на поздней стадии, у всех получающих лечение пациенток суточные дозы от 0,1 до 5 мг подавляют концентрацию эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме до 75%-95% их значений на исходном уровне. При дозах 0,5 мг и более многие значения эстрона и эстрона сульфата находятся ниже предела обнаружения в анализе, что показывает, что более высокое подавление эстрогенов достигается при этих дозах. Подавление эстрогенов сохранялось в течение периода лечения у всех пациенток. Летрозол является очень специфическим ингибитором действия ароматазы. Не наблюдалось снижения генеза стероидов надпочечников. У женщин в постменопаузе, получающих лечение суточными дозами от 0,1 до 5 мг летрозола не было обнаружено клинически значимых изменений уровней кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидрокси-прогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме или активности ренина плазмы. Тест стимуляции АКТГ, выполняемый через 6 и 12 недель лечения с применением суточных доз 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не показал уменьшения выработки альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в глюкокортикоидных и минеральных кортикостероидных добавках. Не было обнаружено изменений в концентрациях андрогенов в плазме (андростендион и тестостерон) у здоровых женщин в период постменопаузы, получающих лечение однократными дозами 0,1; 0,5 и 2,5 мг летрозола, или в концентрациях андростендиона в плазме у пациенток в период постменопаузы, получающих лечение суточными дозами от 0,1 до 5 мг летрозола, что показывает, что блокада синтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенных предшественников. Уровни ГН и ФСГ в плазме, и функция щитовидной железы, оцениваемые по ТТГ, T4 и T3 поглощению, не подвергались воздействию летрозола. Абсорбция. Летрозол быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (средняя абсолютная биодоступность 99,9%). Пища немного снижает скорость абсорбции (среднее значение время максимальной концентрации 1 час при условии натощак в сравнении с 2 часами при приеме пищи. Среднее значение максимальной концентрации: 129 ± 20,3 нмоль/л, при условии натощак, в сравнении с 98,7 ± 18,6 нмоль/л при условии приема пищи), но не изменяет степени абсорбции (ППК). Такое небольшое воздействие на скорость абсорбции не является клинически значимым, поэтому летрозол может применяться без приема пищи. Распределение. Летрозол связывется белками плазмы приблизительно до 60%, в основном, альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет приблизительно 80% концентрации плазмы. После применения 2,5 мг летрозола, меченного 14C, приблизительно 82% радиоактивности в плазме соответствовало неизмененному веществу. Таким образом, системное воздействие его метаболитов оказывается небольшим. Летрозол быстро и интенсивно распределяется в тканях. Кажущийся объем его распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Метаболический клиренс фармакологически неактивного карбинол метаболита является основным путем выведения летрозола (КЛм = 2,1 л/час.), но он является относительно замедленным по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/час). Было обнаружено, что цитохром P450 изоэнзимы 3A4 и 2A6 обладали способностью превращать летрозол в этот метаболит. Образование неопределенных реже встречающихся метаболитов и непосредственное выведение через почки и с калом играет только незначительную роль в общем выведении летрозола. В течение двух недель после применения 2,5 мг летрозола, меченного 14C у здоровых женщин добровольцев в постменопаузе, 88,2 ± 7,6% радиоактивности обнаруживалось в моче и 3,8 ± 0,9% в кале. Как минимум, 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче через 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы) объяснялось глюкуронидом карбинолового метаболита, приблизительно 9% для двух неопределенных метаболитов и 6% для неизмененного летрозола. Выраженный конечный элиминационный период полувыведения в плазме составляет приблизительно два дня. Уровни в равновесном состоянии достигаются через 2-6 недель после суточного применения 2,5 мг. Концентрации в плазме в равновесном состоянии приблизительно в 7 раз больше, чем после однократной дозы 2,5 мг, и от 1,5 до 2 раз больше, чем значения в равновесном состоянии, определяемые по концентрациям после применения однократной дозы, показывая некоторую нелинейность фармакокинетики летрозола после применения суточной дозы 2,5 мг. Принимая во внимание то, что уровни в равновесном состоянии со временем сохраняются, можно сделать вывод о том, что длительное накопление летрозола отсутствует.

В целом, летрозол переносился хорошо во всех исследованиях терапии первого ряда и терапии второго ряда при распространенном раке груди, и в качестве адъювантного лечения начальной стадии рака груди. Приблизительно до одной трети пациенток, получающих лечение летрозолом при назначении при метастазах, приблизительно до 70-75% пациенток при назначении в качестве адъюванта (обе группы, с применением летрозола и тамоксифена), и приблизительно до 40% пациенток, получающих продолжение адъювантного лечения (обе группы, летрозол и плацебо), сообщали о нежелательных явлениях. Наблюдаемые нежелательные явления, в целом, были от легких до умеренных. Большую часть нежелательных явлений можно объяснить нормальными фармакологическими последствиями эстрогенной депривации (например, приливы крови). Наиболее частым нежелательными явлениями, обнаруживаемыми в клинических исследованиях, были приливы крови, артралгия, тошнота и утомляемость. Многие из этих нежелательных явлений можно объяснить нормальным фармакологическим ответом на эстрогенную депривацию (такие как приливы крови, алопеция или вагинальное кровотечение). После стандартного адъювантного лечения с применением тамоксифена, на основании средней продолжительности периода последующего наблюдения 28 месяцев, сообщалось о следующих нежелательных явлениях, независимо от причинности, со значительно большей частотой возникновения при применении летрозола, чем плацебо: приливы крови (50,7% в сравнении с 44,3%), артралгия/артрит (28,5% в сравнении с 23,2%) и миалгия (10,2% в сравнении с 7,0%). Большинство из этих нежелательных явлений наблюдались во время первого года лечения. Имелось большее, но незначительно, число возникновения случаев остеопороза и перелома костей у пациенток, получающих летрозол, чем у пациенток, получающих плацебо (7,5% в сравнении с 6,3% и 6,7% в сравнении с 5,9%, соответственно). В обновленном анализе при продолжении адьювантного лечения по показаниям, проводимого в течение среднего периода лечения 47 месяцев для летрозола и 28 месяцев для плацебо, следующие нежелательные воздействия сообщались со значительно большей частотой при применении летрозола, чем плацебо, независимо от причинности: приливы крови (60,3% в сравнении с 52,6%), артралгия/артрит (37,9% в сравнении с 26,8%) и миалгия (15,8% в сравнении с 8,9%). Большинство этих нежелательных воздействий наблюдались в течение первого года лечения. У пациенток в группе с применением плацебо, которые переходили в группу с применением летрозола, имелась похожая картина общих явлений. Большее число возникновения остеопороза и перелома костей в любое время после рандомизации, обнаруживалось у пациенток, получающих летрозол, чем у пациенток, получающих плацебо (12,3% в сравнении с 7,4% и 10,9% в сравнении с 7,2%, соответственно). У пациенток, которые перешли в группу с применением летрозола, впервые диагносцированный остеопороз в любое время после изменения, обнаруживался у 3,6% пациенток, тогда как о переломах сообщалось у 5,1% пациенток в любое время после изменения. Инфекционные и паразитные заболевания. Нечасто: инфекция мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто: боль при опухоли (не применяется при адъювантном и продолжении адъювантного лечения). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: анорексия, повышенный аппетит, гиперхолестеринемия; нечасто: генерализованный отек. Нарушения психики. Часто: депрессия; нечасто: тревожность, включая нервозность, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение; нечасто: сонливость, бессонница, потеря памяти, дизестезия, включая парестезию, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения. Нарушения со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаз, нечеткость зрения. Нарушения со стороны сердца. Нечасто: учащенное сердцебиение, тахикардия. Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: тромбофлебит, включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, гипертензия, ишемические явления сердца; редко: легочная эмболия, тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; нечасто: боль в животе, стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто: повышенное потоотделение; нечасто: увеличение ферментов печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, сыпь, включая макулопапулезную, псориазоподобная и везикулезная эритроматозная сыпь, зуд, сухость кожи, крапивница; нечасто: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема. Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани. Очень часто: артралгия; часто: миалгия, костная боль, остеопороз, переломы костей; нечасто: артрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто: вагинальное кровотечение, влагалищные выделения, сухость влагалища, боль груди. Осложнения общего характера и реакции в месте введения. Очень часто: приливы крови, утомляемость, включая астению; часто: дискомфорт, периферический отек; нечасто: лихорадка, сухость слизистых оболочек, жажда. Лабораторные и инструментальные данные. Часто: прибавление в весе; нечасто: потеря веса.

Адъювантная терапия ранней стадии рака молочной железы с положительными рецепторами гормона у женщин в постменопаузе. Продолжение адъювантной терапии ранней стадии гормон-зависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которые раньше получали стандартное адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет. Терапия первого ряда гормон-зависимого рака молочной железы на поздней стадии у женщин в постменопаузе. Рак молочной железы на поздней стадии у женщин с естественной или искусственно вызываемой менопаузой, после рецидива или прогрессирования заболевания, которые раньше получали лечение антиэстрогенами.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином и варфарином показали, что совместное применение летрозола с этими препаратами не вызывает клинически значимых взаимодействий. Обзор базы данных клинических исследований не показал признаков других клинически значимых взаимодействий с другими обычно назначаемыми препаратами. На сегодняшний день не имеется клинического опыта по использованию летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. In vitro летрозол ингибирует цитохром P450-изоэнзимы 2A6 и, в незначительной степени, 2C19. CYP2A6 и CYP3A4 не играют важной роли в метаболизме препарата. Таким образом, предосторожность требуется во время сопутствующего применения препаратов, доступность которых в значительной мере зависит от этих изоэнзимов, и у которых имеется малый терапевтический индекс.

Женщины с перименопаузальным статусом или в детородном возрасте. До начала лечения с применением летрозола врач должен обсудить необходимость теста на беременность и соответствующие методы контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть. Воздействие на способность управлять автомобилем и механизмами. Поскольку при применении препарата наблюдались утомляемость и головокружение, и иногда сообщалось о сонливости, рекомендуется осторожность при вождении и управлении механизмами.