Противосвертывающие средства

Противосвертывающие средства – лекарства, которые препятствуют излишнему тромбообразованию, оказывая тормозящее действие на тканевые (тромбоциты, фибриноген) или плазменные факторы свертывания крови. Второе название этих лекарств – антикоагулянты. Эти препараты применяются в лечении острых тромбозов, в том числе, инфарктов и инсультов. Их назначают при тромбэмболии легочной артерии, тромбозах вен нижних конечностей, эндартериите. Широкий спектр их применения – профилактика тромботических осложнений (при нестабильной стенокардии, гемодиализе). В частности, в постоперационный период при различных хирургических вмешательствах на сердце и сосудах, при кардиальных патологиях, связанных с пороками сердца и клапанными поражениями.
Лекарственные препараты этого ряда должны назначаться врачом по строгим показаниям с постепенным титрованием дозировок и соблюдением схемы введения. Обязателен контроль анализов крови с определением производных протромбинового времени – протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО) как до назначения лекарств, так и во время лечения.

I. Прямые антикоагулянты. Напрямую, без участия ко-факторов, блокируют тромбин.
• Осуществляют ковалентную блокаду активной области тромбина и участка связывания фибрина: рекомбинантные природные гирудины (лепирудин, дезирудин), синтетический гирудин с малой молекулярной массой (бивалирудин).
• Изолированная ковалентная блокада активной области тромбина: мелагатран, эфегатран.
• Изолированная нековалентная блокада тромбина: аргатробан, иногатран, дабигатран, ксимелагатран, этексипат.
II. Непрямые антикоагулянты. Являются антагонистами витамина К. Либо снижают синтез в печени К-зависимых факторов свертываиния: протромбина (II), VII, IX, X. Либо понижают образование белков противосвертывающей системы крови (протеина С и протеина S).
• Производные кумарина (варфарин, неодикумарин (этилбискумацетат), аценокумарол, синкумар).
• Производные индан -1- 3- диона (фенитидион).
III. Блокаторы агрегации тромбоцитов.
А. Гепарины. Затрудняют образование фибрина за счет блокировки тромбина. В меньшей степени тормозят активность плазменных факторов свертывания (IXа, Xа, XIа, XIIа), калликреина. Для нормальной антикоагулянтной активности гепаринов необходим антитромбин III в качестве кофактора, способствующего связыванию гепарина с белком плазмы, что приводит к ингибиции свертывающих факторов. Еще гепарины обладают свойством фибринолиза. Также они тормозят склеивание (агрегацию) тромбоцитов.
• Среднемолекулярные гепарины: гепарин натрий и гепарин кальций в виде солей.
• Низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрий (клексан), дельтапарин натрий (фрагмин), надропарин кальций (фраксипарин), парнапарин натрий, ревипарин натрий (кливарин). По сравнению с обычными гепаринами в меньшей степени влияют на тромбин и больше тормозят Xа фактор свертывания. Агрегацию тромбоцитов снижают меньше (кроме эноксапарина натрия).
• Препарат естественного антитромбина III (кибернин). Угнетающе действует на тромбин и факторы с Xа по XIIа.
• Гидроцитрат натрия. Консервант крови. Работает за счет связывания свободных ионов кальция. Препятствуя образованию тромбопластина и трансформации протромбина в тромбин.
• Местнодействующие препараты. Используются при заболеваниях вен. Гепариновая мазь, гель лиотон, венитан, венолайф.
Б. Ингибиторы агрегации тромбоцитов других групп.
• Клопидогрель (зилт, клопигрант, плвикс, эгитромб, листаб) ингибирует агрегацию тромбоцитов и тормозит сорбцию фибриногена за счет избирательной и необратимой блокировки связывания АДФ с рецепторами тромбоцитов.
• Дипиридамол (курантил, парседил) влияет на первичную и вторичную агрегацию тромбоцитов, замедляет их адгезию.
• Тиклопидин (аклотин, тиклид, тагрен) нарушает агрегацию тромбоцитов за счет подавления их связывания с фибрином путем ингибирования фосфолипазы С.
• Ацетилсалициловая кислота (аспикор, тромбо АСС, аспирин кардио) действует за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.
• Илопрост – аналог простоциклина. Абциксимаб - Fab-фрагмент моноклональных антител.
IV. Фибринолизирующие ферменты. Стрептокиназа, алтеллаза, урокиназа, фибринолизин, трипсин, тенектеплаза. Лизируют тромбы за счет своей ферментативной активности. Стрептокиназа широко применялась в остром периоде инсультов, но в последние годы признана бездоказательность ее действия. Наиболее перспективна рекомбинантная проурокиназа.
V. Прочие антикоагулянты: фондапаринукс, ривораксобан, эскузан, эсфлазид.
Самостоятельно нельзя не только начинать прием противосвертывающих средств, но и изменять дозировки лекарств (особенно увеличивать их). Также очень важно своевременно проводить контроль анализов крови и выполнять рекомендации врача по соблюдению диеты. Так как ряд продуктов усиливает противосвертывающее действие антикоагулянтов. При несоблюдении этих простых условий могут развиваться тяжелые кровотечения, которые могут закончиться даже смертью.

Помощник - сердечный аспирин

Помощник - сердечный аспирин. Польза, вред, показания.

Добрый день, мои уважаемые читатели! С 1971 года в нашей стране аспирин (ацетилсалициловая кислота) стал применяться в профилактических целях, как средство, способное защитить организм человека от грозных болезней - инфаркта, инсульта. Это лекарственное средство принимает большое количество людей, но не все знают от чего помогает аспирин?

В организме человека иногда нарушается кровоток в мышце сердца или головном мозге, происходит склеивание тромбоцитов между собой, возникает тромб, закупоривающий сосуды. Это приводит к нарушению кровообращения, разрушаются ткани, происходит их некроз.

Инфаркт наступает в том состоянии, когда происходит слипание тромбоцитов, именно поэтому врачи рекомендуют в малых дозах принимать аспирин. Малая доза лекарственного препарата получила название сердечный аспирин. Для достижения желаемого эффекта достаточно дозировки в 40 мг. Такое количество препарата не даст клеткам склеиваться, препятствует образованию тромбов. Сердечный аспирин производится в дозировке 50, 75, 100 мг. Врач поможет подобрать оптимальную дозу таблетки.

Сегодня научно доказано, что принимая ацетилсалициловую кислоту в малой дозе, можно защитится от инфаркта, инсульта. Это лекарственное средство помогает при первичной и вторичной профилактике. Первичная профилактика предполагает такую ситуацию у человека, когда не имеется сердечных заболеваний. Вторичная профилактика- когда больной перенес инсульт, инфаркт, стенокардию.
Польза и вред аспирина

предотвращает инфаркт,
снижает риск возникновения онкологических заболеваний,
увеличивается продолжительность жизни.

Доказано научно, что люди принимающие ацетилсалициловую кислоту, живут намного дольше, падает смертность, увеличивается продолжительность жизни.
Как и любое лекарство, аспирин вреден, может вызывать желудочно-кишечные кровотечения и аллергию, имеется риск кровоизлияния в мозг. При первичной профилактике мнения врачей по поводу приема препарата разделились, некоторые медики считают, что принимать лекарство необязательно. При вторичной профилактике - прием таблеток обязателен, его польза во многом превосходит вред .
Показания к применению аспирина

Прием ацетилсалициловой кислоты рекомендуется:

мужчинам в возрасте от 45 лет, женщинам от 55 лет, при повышенном уровне сахара, при гипертонии, при высоком холестерине, при курении, при наследственных онкологических заболеваниях (раке кишечника).

Доказано, что опухоли с метастазами, у людей принимающих ацетилсалициловую кислоту, встречаются намного реже. Даже у людей, заболевших онкологическими заболеванием, принимающих аспирин, метастазы развиваются медленнее. Благодаря препарату, в крови образуются клетки-защитники, которые способны обезвредить раковую клетку. Аргументов достаточно для того чтобы понять, от чего помогает аспирин. Поэтому врачи рекомендуют принимать таблетки в малой дозе, чтобы не было страшных заболеваний.

Детям в возрасте до 7 лет, это лекарство противопоказано, оно может вызвать потерю сознания, судороги, возникают поражения печени и головного мозга. В старшем детском возрасте препарат помогает снять воспаления в организме, снизить температуру. В детской практике- детская доза и таблетка для приема должны быть меньше.
Парацетомол или аспирин

Иногда люди спрашивают: есть ли разница между аспирином и парацетомолом? Отличие есть, и оно большое. Самым безопасными в настоящее время в мире считается парацетомол. Препарат отпускается в аптеке без рецепта, используется для снижения температуры тела.

В некоторых случаях аспирин намного сильнее парацетомола, но в применении есть определенные риски. На клетки печени оказывают одновременное влияние и вирус, и аспирин, что может привести к развитию тяжелого заболевания- синдрому Рейно. Синдром Рейно встречается редко, но осложнение доказано научно. При этом происходит острое поражение печени, зафиксированы случаи большой смертности. Поэтому, использование ацетилсалициловой кислоты несет в себе высокий риск.

При вирусных инфекциях в цивилизованном мире, аспирин не принимается. Разницу в использовании парацетомола или аспирина необходимо знать всем.

Аспирин был изобретен в позапрошлом веке, это лекарство, изменившее жизнь человечества, помогло уменьшить количество смертей, изначально применялось как обезболивающее и жаропонижающее средство. Помните о том, что следует избегать бездумного приема лекарств, советуйтесь с врачом, взвешивайте все «за» и «против» перед приемом каждой таблетки.

Смотрите видео, таблетки ацетилсалициловой кислоты можно использовать в хозяйственных целях, особенно он поможет сохранять свежесть срезанным цветам.

50 Антикоагулянты

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании invitro иinv'lvo, применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только'invivo, при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа -селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбинаIII(олигопептиды -гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин -активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН -полипептид (65-66аминокислот) слюны пиявок(Hirudomedici-nalis) с молекулярной массой около 7кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина -пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V(проакцелерин,Ас- глобулин плазмы), VIII(антигемофильный глобулин), XIII(фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3раза. Эли­минируется почками (45% -в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе - 10минут, во второй фазе - 1,3часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922г. Хауэлл получил гепарин –водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат.hepar- печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновойкислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15цепей, включаю­щих 200-300субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30кДа (в среднем - 12-15кДа) фер­ментом эндо-?-D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), -гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат - D-глюкуроноваякислота -N-сульфатированныйглюкозамин-3,6-0-дисульфат - L-идуроноваякислота-2'О-сульфат - N-сульфатированныйглюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30%молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000раз больше, чем в крови.

В 1939г. К.Brinkhousи его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбинIII. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз -(Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину IIIи биологическим действием облада­ют только 30%молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин IIIинактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз -На (тромбин),IXa(аутоп-ротромбин II).Ха (аутопротромбинIII, фактор Стюарта-Прауэра).Xla(плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина IIIвозникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбинаIII.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина -кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

• Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

• Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

• Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

• Связывание гистамина и активация гистаминазы;

• Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

• Торможение избыточного синтеза альдостерона;

• Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

• Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1или 2:1. у НФГ - 1:1.Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин -протромбокиназу; 1ЕД фактора Ха участвует в образовании 50ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

• Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90%(у препара­тов НФГ - 15-20%);

• Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

• Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5часа, длительность дей­ствия - 8-12часов (вводят 1-2раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

НМГ применяют для профилактики венозного тромбоза у ортопе­дических, хирургических, неврологических, терапевтических больных и неотложной терапии острой тромбоэмболии легочной артерии. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.

Среди новых препаратов гликозаминогликанов -сулодексид и данапароид.СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой обо­лочки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%)и быструю фракцию гепа­рина (80%).Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфат-ными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профи­лактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокар­да, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. После ост­рого инфаркта миокарда сулодексид уменьшал летальность на 32%,частоту по­вторного инфаркта -на 28%.Сулодексид вызывает геморрагические осложне­ния только у 0,5-1.3%больных.

ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) -смесь гликозаминогликанов сли­зистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%),дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида - 6,5кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1.При введе­нии под кожу препарат обладает биодоступностью 100%,его период полуэли­минации - 14часов. Показания к применению данапароида такие же? как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических ос­ложнений.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) ус­траняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В нача­ле XXвека в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогато­го скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924г. ка­надский ветеринарF.Schofieldустановил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939г. К.Linkи его со­трудники выделили вещество группы кумаринов -дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941г. дику­марин применялся в медицинской практике.

Витамин К- объединенное название для группы производных нафтохинона:

• Витамин К содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, пло­ды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеле­ные листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион;

• Витамин К синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

• Витамин К- синтетические соединение (его бисульфитное произ­водное -водорастворимый препарат викасол).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фер­мент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активи­руются факторы свертывания - II(протромбин), VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII, фак­тор Стюарта-Прауэра). Эпоксид витаминаК восстанавливается в хи-нон ферментом НАД-Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис.50.1).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но оста­ются неактивными (декарбоксифакторы II. VII, IX, X).Декарбоксифактор IIявляется антагонистом протромбина и получил названиеPIVKA-proteininducedbyvitaminKabsence.

BитаминК карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы -протеины С иS. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V(проакцелерин, Лс-глобулин плазмы) и VIII(ан-тигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свер­тывающей и противосвертывающей систем. Витамин /Су обладает ан-тигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водоро­да от НАД*Н к /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД-Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом на­рушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витами­на /<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов -протеинов С и S.так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания. После отмены антикоагулянтов непрямого дей­ствия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя24-72часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-ок-сикумарина и фенилиндандиона (табл. 50.2).

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%)всасываются из ки­шечника, в значительной степени (90%)связываются с альбуминами, окисляют­ся цитохромомР-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводи­мых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров. S-варфаринв 4-5раз активнее R-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью; R-варфарин экскретируется почка­ми. Период полуэлиминации 5-варфарина - 54часа, R-варфарина - 32часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечнос­тей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилак­тики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при мерцании предсердий; вторичной профилактики ишемической болез

Антикоагулянты непрямого действия

ни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболии. Препараты снижали ле­тальность постинфарктных больных на 24-32%.частоту повторного инфаркта -на 34-44%.частоту ишемического инсульта -на 55%.

Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме мерцательной арит­мии), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, за­тем 3раза в неделю на протяжении 1-2недель.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрое противосвертывающее действие, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбино­вого времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса -отношения среднего протромбино­вого времени нормальной плазмы (11-14секунд) к протромбиновму времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5раза, для про­филактики артериального тромбоза -в 2,5-4,5раза. Протромбиновый индекс снижают до 30-50%.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключа­ют продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные сред­ства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витами­наК, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и уси­ливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широ­кого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов умень­шается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секре­ции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недо­статочности. злокачественных опухолях.

При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3-8%боль­ных возникают кровотечения, при этом у 1%пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспептические рас­стройства, синдром "пурпурных пальцев", геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5-3%людей наблюдается повышенная чувстви­тельность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.

При кровотечениях применяют витамин К(ФИТОМЕНАДИОН) внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40-60%.В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функции печени, когда витаминК мало эффективен, вво­дят свежезамороженную плазму. ВитаминК внутрь по 1-2мг можно использовать с целью профилактики кровотечений.

ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24часа, после внутримышечной инъекции -спустя 2-3часа, так как в печени предварительно преобразуется в витамин.Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого дей­ствия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопу­стимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беремен­ности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5%случаев "варфариновый синдром плода". Его признаки -выступа­ющая форма лба. седловидный нос. обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непря­мого действия женщин на 6-9неделях беременности.