Совалди - Инструкция и отзывы

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «GSI» с одной стороны и «7977» - с другой.

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A X15.

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия в внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B в вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC 50) в пределах 0,7 - 2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC 50) суфосбувиру против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC 50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B с клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была похожа на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувир на HCV.

Клеточная культура. РЕПЛИКОН HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах РЕПЛИКОН анализа. Направлен мутагенез замены S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувир и уменьшения возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациента, которые принимали софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа стойкости вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНКHCV> 1000 МЕ / мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T связанную с устойчивостью к софосбувир не было обнаружено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было обнаружено у одного пациента, который получал монотерапию Совалди в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13.5 кратное изменение в EC 50 софосбувир и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикого типа за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B, - L159F и V321A было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, по многим генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипически чувствительности к софосбувир или рибавирина не было обнаружено в изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенированием у пациента к пересадке с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние выходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Выходные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было обнаружено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния выходных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значительной связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме было обнаружено через

0,5-2 ч после приема дозы независимо от его уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме было обнаружено через 2-4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекция HCV (n = 986), стационарная AUC 0-24 для софосбувир и GS-331007 была +1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно. По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. По поводу активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные ex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг / мл. Связь GS-331007 с протеинами плазмы был минимальным. После одной 400 мг дозы [14 C] -софосбувиру у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14 C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV in vitro. Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14 C] -софосбувиру, софосбувир и GS-331007, отвечающих за примерно 4 и> 90% систематического воздействия материалов производных препарата (сумма AUC софосбувир и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу), соответственно.

После одной пероральной дозы 400 мг [14 C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составляло более 92%, что состояли примерно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность дозы софосбувир и его основного метаболита, GS-331007, был оценен в здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с пола или расы не было обнаружено для софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувир и GS 331 007 у детей не исследовались.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов в возрасте старше 65 лет, была такая же, как и в более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувир были исследованы у пациентов, не инфицированы HCV, со слабым (рШКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м 2), средним (рШКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м 2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувир. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 m 2) AUC 0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC 0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC 0-inf софосбувир была на 28% больше в случае приема дозы софосбувир за 1 ч до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час. после него. AUC 0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если Совалди принимали за 1 час до и за 1 ч после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легкой и средней нарушением почек не требуется коррекции дозы. Безопасность Совалди не было оценено для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. Раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика софосбувир изучалась после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувир пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлд-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC 0-24 софосбувир была на 126% и 143% больше по средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC 0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетический / фармакодинамический связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувир и GS 331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомернои (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызвали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувир нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг софосбувир. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности в случае воздействия, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большей, чем клинический влияние.

Софосбувир ни был генотоксическим в тестах in vitro или in vivo, в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и микронуклеарних анализов мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувир в случае применения в дозах до 600 мг / кг / сут для мышей и 750 мг / кг / сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях был в 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс но не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувир был в 9 раз больше, чем ожидаемый клинический влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувир, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебался в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Вещества-производные софосбувир проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Совалди применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Применение» и «Особые указания».

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Совалди не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применение лекарственных средств в сочетании с Совалди, прием Совалди следует также прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Прежде чем начать лечение Совалди, ознакомьтесь с перечнем лекарственных препаратов, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие Совалди на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлен (также см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамические свойства»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить лечение софосбувир, интерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение

Данные по применению Совалди пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение очень ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферонну

Режимы безинтерфероннои терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Совалди в фазе 3 исследования не были изучены (см. Раздел «Фармакологические»). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Совместное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Совалди следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку совместного применения Совалди и телапревиру или боцепревир нет. Совместное применение не рекомендуется (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

При совместном применении амиодарона и Совалди в сочетании с даклатасвиром и симепревиром у больных были зафиксированы пострегистрационных случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применения кардиостимулятора. Сообщается о летальный исход в результате остановки сердца у пациента, которому вводили амиодарон в сочетании с препаратами, содержащими софосбувир (Харбоне (ледипасвир / софосбувир)). Обычно брадикардия продолжалась от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи, когда она не исчезала до 2 недель после начала лечения HCV. Пациенты, которые, помимо прочего, принимают бета-блокаторы, или пациенты со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и / или прогрессирующим заболеванием печени подвержены повышенному риску развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном. Брадикардия обычно исчезает после прекращения лечения HCV. Механизм этого эффекта неизвестен.

Совместное применение амиодарона и Совалди в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV не рекомендуется. Для пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет других альтернативных жизненно необходимых вариантов лечения и которые будут применять Совалди в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, целесообразно:

• Проконсультироваться у врача относительно риска симптоматической брадикардии.
• Обеспечить кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного применения препаратов, после чего следует организовать ежедневный обязательный амбулаторный контроль или самоконтроль частоты сердечных сокращений по крайней мере в первые 2 недели лечения.

Пациентам, которым применяют Совалди в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия альтернативных видов лечения, также следует обеспечить кардиомониторинг в приведенный выше способ.

Так как амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон непосредственно перед началом применения Совалди в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, также следует обеспечить кардиомониторинг в приведенный выше способ.

Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут иметь такой характер: предобморочное состояние, обмороки, головокружения или головокружение, чувство тревоги, слабость, чрезмерная утомляемость, затрудненное дыхание, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью.

Применение с потенциальными индукторами P - гликопротеина

Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалди. Такие лекарственные средства не следует применять с Совалди (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность Совалди для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД <30 мл / мин. / 1,73 м 2) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также не было установлено необходимую дозу. В случае применения Совалди в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл / мин, (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Данных по применению Совалди пациентами с коинфекцией HCV / HBV нет.

Совалди не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После применения Совалди софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка. Гидролитическая распад депо-формы в клетке, катализируемая в т.ч. энзимами, карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляции, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Выходной софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов производных препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувир и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалди, и поэтому их не стоит принимать с Совалди (см. «Особые указания»). Совместное применение Совалди с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Совалди можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Путь метаболической активации софосбувир в клетке опосредованный целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. Раздел «Фармакокинетика»)

Другие виды взаимодействий

По взаимодействию Совалди с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или снизился «↓ »в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Взаимодействие между Совалди и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению