Применение флибансерина для лечения предменструальных и иных сексуальных расстройств у женщин - патент РФ 2384333 - ПАЙК Роберт (US)

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается применения терапевтически эффективного количества флибансерина или его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения лекарственного средства для лечения предменструальных расстройств. Суточная доза флибансерина составляет от 0,1 до 400 мг в сутки. Изобретение обеспечивает эффективное лечение таких предменструальных расстройств, как предменструальная дисфория, предменструальное расстройство настроения. 3 з.п. ф-лы, 16 табл.

Настоящее изобретение относится к способу лечения предменструальных и иных сексуальных расстройств у женщин, заключающемуся во введении в организм флибансерина в терапевтически эффективном количестве.

Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:

Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT_1A - и 5-НТ₂ -рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении и состояний тревоги.

По результатам исследований, проводившихся на пациентках, страдающих сексуальной дисфункцией, было установлено, что флибансерин, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, эффективен в лечении предменструальных расстройств. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу лечения предменструальных расстройств, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения отвращения к половым сношениям и отсутствия полового влечения у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения недостаточности генитальной реакции у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения оргазмической дисфункции у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В особенно предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств, выбранных из группы, включающей диспареунию, вагинизм, генитальную боль, возникающую при некоитальной сексуальной стимуляции, сексуальную дисфункцию вследствие общего состояния здоровья и вызванную употреблением психоактивных веществ сексуальную дисфункцию, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Еще одним объектом изобретения является применение флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.

Положительный эффект от применения флибансерина можно наблюдать вне зависимости от того, является ли та или иная патология врожденной или же приобретенной, а также вне зависимости от ее этиологии (обусловлена ли она органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами, сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов или же неустановленными факторами).

В предусмотренных изобретением целях флибансерин необязательно можно использовать в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В качестве примера таких кислотно-аддитивных солей можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид.

Для фармацевтического применения флибансерин, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, можно включать в состав обычной лекарственной формы в твердой или жидкой форме либо в виде спрея. Такая лекарственная форма может быть представлена в виде, пригодном для перорального, ректального или парентерального введения в организм либо для назальной ингаляции, при этом к предпочтительным лекарственным формам относятся, например, капсулы, таблетки, таблетки с покрытием, ампулы, суппозитории и назальный спрей.

Действующее вещество можно заделывать в обычно используемые в лекарственных формах вспомогательные вещества или носители, такие, например, как тальк, гуммиарабик, лактоза, желатин, стеарат магния, кукурузный крахмал, водные или неводные наполнители, поливинилпиррлидон, полусинтетические глицериды жирных кислот, бензалконийхлорид, фосфат натрия, ЭДТК и полисорбат 80. Предпочтительны дозированные лекарственные формы (дозированные единицы), которые рассчитаны на однократное применение и каждая из которых соответственно содержит действующее вещество в унифицированной разовой дозе. Суточная доза действующего вещества составляет от 0,1 до 400 мг, предпочтительно от 1,0 до 300 мг, более предпочтительно от 2 до 200 мг. Содержание действующего вещества в каждой дозированной лекарственной форме может составлять от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества (депо-эффекта), такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать таблетки с покрытием (драже), нанося на сердцевины, полученные аналогично таблеткам, покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества или во избежание несовместимости сердцевину можно также изготавливать многослойной. Равным образом и покрытие таблетки также может состоять для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав сиропов или микстур на основе применяемых согласно изобретению действующих веществ или их комбинаций дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы и микстуры могут содержать также суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как n-гидроксибензоаты.

Растворы для инъекции приготавливают по известной технологии, например, с добавлением консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли этилендиаминтетруксусной кислоты с щелочными металлами, и разливают по бутылкам для инъекций или ампулам.

Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ либо комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль либо его производные.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры лекарственных форм (фармацевтических композиций)

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученные гранулы совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном, полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.

В) Таблетки с покрытием

Действующее вещество тщательно смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой и поливинилпирролидоном и увлажняют водой. Полученную влажную массу продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, сушат примерно при 45°С и затем гранулы просеивают через то же самое сито. После примешивания стеарата магния на таблетировочной машине прессуют выпуклые сердцевины таблеток диаметром 6 мм. На полученные таким путем сердцевины таблеток по известной технологии наносят покрытие, состоящее в основном из сахара и талька. Готовые таблетки с покрытием полируют воском.

Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом и увлажняют водой. Полученную влажную массу продавливают через сито и сушат. Высушенные гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.

Д) Раствор в ампулах

1. Применение терапевтически эффективного количества флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для получения лекарственного средства для лечения предменструальных расстройств.

2. Применение по п.1 для лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что флибансерин применяют в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, выбранной среди солей кислот из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и их смеси.

4. Применение по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что флибансерин применяют в суточной дозе от 0,1 до 400 мг.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Патенты РФ в классе A61K31/496:

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)

новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике - патент 2528826 (20.09.2014)

изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака - патент 2527952 (10.09.2014)

способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина - патент 2527771 (10.09.2014)

способ лечения артрита - патент 2526201 (20.08.2014)

гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)

способ получения производного индолинона - патент 2525114 (10.08.2014)

производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы - патент 2524210 (27.07.2014)

комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения - патент 2523890 (27.07.2014)

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)

Патенты РФ в классе A61P15/08:

способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий - патент 2525533 (20.08.2014)

способ исследования транспортной функции маточных труб - патент 2524306 (27.07.2014)

способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов - патент 2517061 (27.05.2014)

способ комплексного лечения патозооспермии у мужчин с надпочечниковой гиперандрогенией - патент 2510284 (27.03.2014)

способ витальной иммобилизации сперматозоидов человека и животных - патент 2504581 (20.01.2014)

(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины - патент 2495037 (10.10.2013)

инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения - патент 2493873 (27.09.2013)

способы созревания фолликулов яичника in vitro - патент 2492866 (20.09.2013)

средство для улучшения репродуктивной функции - патент 2489142 (10.08.2013)

средство для улучшения репродуктивной функции - патент 2487705 (20.07.2013)

Патенты РФ в классе A61P25/24:

9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием - патент 2529817 (27.09.2014)

сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)

терапевтические агенты 713 - патент 2526055 (20.08.2014)

растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) - патент 2524645 (27.07.2014)

антидепрессант и способ его получения - патент 2519759 (20.06.2014)

новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения - патент 2519718 (20.06.2014)

модуляторы нмда-рецептора и их применения - патент 2515615 (20.05.2014)

гидроксиметилциклогексиламины - патент 2514192 (27.04.2014)

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью - патент 2507199 (20.02.2014)

4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения - патент 2505536 (27.01.2014)

Что такое флибансерин и как действует женская виагра?

Препарат флибансерин, который заочно окрестили «женской виагрой» в августе этого года был официально запущен в США. Это означает, что все женщины с гипоактивным расстройством сексуального желания в ближайшее время смогут наладить свою половую жизнь.

Федеральное управление по контролю качества продуктов питания и лекарств (FDA) одобрило производство женской виагры только с четвертой попытки. Компания Sprout Pharmaceuticals Inc пыталась запустить проект по производству флибансерина еще в 2010 году, однако на тот момент действие препарата не было клинически доказано. И тогда фармацевты пошли на хитрость.

Задействовав лучших маркетологов, они запустили кампанию «сравняем счет», суть которой сводилась к тому, что для повышения мужской потенции существует 26 официальных препаратов, а для женщин ни одного. Избрав своим лозунгом «26-0 в пользу мужчин» производители флибансерина начали оказывать давление на общественность.

Мастерски разыграв карту сексуальной дискриминации женщин, Sprout Pharmaceuticals Inc получила мощную поддержку от различных правовозащитных организаций. После многочисленных ходатайств и лоббирования политиков по этому вопросу с четвертой попытки производство препарата было одобрено.

Для того, чтобы понять как действует препарат, для начала следует выяснить, что такое гипоактивное расстройство сексуального желания.

Итак, если избегать непонятной научной терминологии, низкое сексуальное желание женщины (гиполибидемия) является результатом сбоя или дисбаланса в выработке гормонов и медиаторов. Сексуальная функция требует сложного взаимодействия нескольких нейромедиаторов и гормонов как центрально, так и периферийно, а сексуальное желание рассматривается как результат сложного баланса между подавляющими и возбуждающими сигналами в мозге. Например, гормоны дофамин. эстроген, прогестерон и тестостерон играют возбуждающую роль, в то время как пролактин и серотонин – ингибиторную (подавляющую).

Флибансерин является многофункциональным агонистом-антагонистом серотонина, способным восстановить сексуальное желание путем воздействия на префронтальную кору мозга.

Таким образом, флибансерин действует за счет повышения уровня нейромедиаторов дофамина (DA) и норадреналина (NE) в префронтальной коре головного мозга, и уменьшения действия серотонина (5-HT).

Флибансерин является многофункциональным агонистом-антагонистом серотонина, способным восстановить сексуальное желание путем воздействия на префронтальную кору мозга.

Таким образом, флибансерин действует за счет повышения уровня нейромедиаторов дофамина (DA) и норадреналина (NE) в префронтальной коре головного мозга, и уменьшения действия серотонина (5-HT).

Со времени первой попытки «протащить» свой проект компания Sprout Pharmaceuticals Inc провела масштабные рандомизированные, плацебо-контролируемые испытания в которых приняли участие 2400 женщин в возрасте пред- и пост менопаузы (средний возраст составил 36 лет).

Женщины, принимавшие 100мг флибансерина сообщили о незначительном увеличении сексуального желания. При этом, в североамериканской группе испытуемых, в отличие от группы плацебо, за период испытания количество «сексуально удовлетворяющих событий» увеличилось с 2,8 до 4,5.

Этих данных оказалось достаточно, чтобы убедить FDA, даже несмотря на побочные эффекты, среди которых наиболее частыми оказались тошнота, головокружение, усталость, сонливость, бессонница. сухость во рту, гипотония, низкое кровяное давление и даже потеря сознания во время оргазма. Последний эффект был особенно ярко выражен, когда прием препарата сопровождался употреблением алкоголя.

Несмотря на многочисленную критику, флибасерин все же будет запущен в производство. Однако, по решению FDA, Sprout Pharmaceuticals Inc обязана провести исследование с целью дальнейшей оценки рисков для здоровья, связанных с взаимодействием флибансерина с алкоголем.

В США препарат будет доступен женщинам только через сертифицированных специалистов здравоохранения и сертифицированных аптек по цене 30-75 долларов в зависимости от наличия медицинской страховки.

Действующая дозировка флибансерина составляет 100 мг. Прием осуществляется на протяжении месяца раз в день перед сном. При приёме женской виагры, в крови высвобождается дофамин, и повышается уровень эстрогена и тестостерона, что усиливает сексуальную активность и влечение.

Под действием препарата увеличивается кровообращение, в области женских половых органов, усиливается кровоток в органах малого таза, в результате чего чувствительные, нервные волокна, которые находятся в эрогенных зонах, передают импульсы к спинному и головному мозгу быстрее и мощнее. Производители уверяют, что регулярный прием препарата способствует повышению выработки влагалищного секрета, что позволяетдостигнуть яркого и мощного оргазма.

Многие специалисты скептически относятся к самому определению «женская виагра». Доцент университета Виктории в Британской Колумбии Теа Каччиони считает, что сексуальные проблемы женщин в период менопаузы менее физиологически-ориентированы, чем у мужчин.

"Гиполибидемия вызвана внешними факторами – межличностными отношениями, необходимостью принимать социальные решения, давлением, связанным с особенностями женской сексуальности, чувством неполноценности, стрессами на работе и т.д. и было бы довольно опрометчиво утверждать, что влияние всех этих факторов можно нивелировать приемом одной таблетки " - комментирует специалист.

Согласны с ней и Леонора Тифер – профессор психиатрии в Нью-Йоркском университете.

"Ни один диагностический тест не выявил каких-либо биологических связей мозг-гормон-генитальный кровоток в сексуальных проблемах женщин" - пишет она в своем собственном исследовании. - "Из моей личной врачебной практики мне хорошо известно, что в большинстве случаев низкое сексуальное желание у женщин отражает разницу в желании между двумя партнерами, и неэтично и ненаучно связывать расхождения в желаниях супружеской пары исключительно с гормональной недостаточностью у женщины в период менопаузы" .

Виагра кратковременно избавляет мужчин от эректильной дисфункции – это доказанный факт. Однако нет никаких доказательств, что флибансерин является противоядием от пониженного либидо у женщин, так как сексуальное желание – более сложное и аморфное состояние, чем механизм эрекции.

В заключении хочется сказать, что, несмотря на радость многих женщин по поводу появления подобного препарата, сомнений по поводу его эффективности гораздо больше, чем уверенности. И почему то не покидает ощущение, что производители медицинских препаратов «продавили» решение, чтобы получить на руки потенциальный фармацевтический «блокбастер» с многомиллиардными прибылями.